Pozadie

Ezetimib je účinný a nový inhibítor absorpcie cholesterolu [1].

Cholesterol je lipidová molekula a je potrebná na budovanie a udržiavanie štrukturálnej integrity a tekutosti membrán.Tiež slúži ako prekurzor vitamínu D, žlčových kyselín a steroidných hormónov.

V diferencovaných bunkách Caco-2 inkubovaných s karotenoidom (1 μM) inhiboval ezetimib (10 mg/l) transport karotenoidov s 50 % inhibíciou pre ɑ-karotén a β-karotén.Tiež inhiboval transport β-kryptoxantínu, lykopénu a luteínu:zeaxantínu (1:1).Súčasne ezetimib inhiboval transport cholesterolu o 31 %.Ezetimib znížil expresiu povrchových receptorov SR-BI, transportéra kazety viažucej ATP, podrodiny A (ABCA1), proteínu Niemann-Pick typu C1 Like 1 (NPC1L1) a receptora kyseliny retinoidnej (RAR)γ, proteínov viažucich sterol-regulačný prvok SREBP -1 a SREBP-2 a pečeňový X receptor (LXR)β [3].

U myší s knockoutom apolipoproteínu E (apoE-/-) inhiboval ezetimib (3 mg/kg) absorpciu cholesterolu o 90 %.Ezetimib znižuje plazmatický cholesterol, zvyšuje hladiny HDL a inhibuje progresiu aterosklerózy [1].V štúdiách fázy III u ľudí ezetimib (10 mg) významne znížil hladiny LDL cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridov a zvýšil hladinu HDL cholesterolu [2].

Referencie:
[1].Davis HR Jr., Compton DS, Hoos L a kol.Ezetimib, silný inhibítor absorpcie cholesterolu, inhibuje rozvoj aterosklerózy u ApoE knockout myší.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Objav ezetimibu: pohľad zvonku receptora.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Počas A, Dawson HD, Harrison EH.Transport karotenoidov je znížený a expresia lipidových transportérov SR-BI, NPC1L1 a ABCA1 je downregulovaná v Caco-2 bunkách ošetrených ezetimibom.J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312.

Popis

Ezetimib (SCH 58235) je silný inhibítor absorpcie cholesterolu.Ezetimib je Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibítor a je to silný aktivátor Nrf2.

In vitro

Ezetimib (Eze) pôsobí ako silný aktivátor Nrf2 bez toho, aby spôsoboval cytotoxicitu.Ezetimib zvyšuje transaktiváciu Nrf2, ako sa ukázalo pri luciferázovom reportérovom teste.Ezetimib tiež upreguluje cieľové gény Nrf2, vrátane GSTA1, hemoxygenázy-1 (HO-1) a Nqo-1 v bunkách Hepa1c1c7 a MEF.Ezetimib upreguluje cieľové gény Nrf2 v bunkách Nrf2+/+ MEF, zatiaľ čo táto indukcia je úplne blokovaná v bunkách Nrf2-/- MEF.Celkovo vzaté, Ezetimib pôsobí ako nový induktor Nrf2 spôsobom nezávislým od ROS[1].Ľudské hepatocyty huh7 sú vopred ošetrené ezetimibom (10μM, 1 h) a inkubované s kyselinou palmitovou (PA, 0,5 mM, 24 h), aby sa vyvolala steatóza pečene.Liečba ezetimibom významne zmierňuje hladiny triglyceridov (TG) zvýšené PA, čo je v súlade s našou štúdiou na zvieratách.Liečba PA viedla k približne 20 % zníženiu expresie mRNA ATG5, ATG6 a ATG7, ktorá bola zvýšená liečbou ezetimibom.Okrem toho liečba ezetimibom významne zvýšila PA-indukované zníženie množstva proteínu LC3[2].

MCE nezávisle nepotvrdila presnosť týchto metód.Sú len orientačné.

Podávanie Ezetimibu (Eze) znižuje hmotnosť pečene myší kŕmených diétou s nedostatkom metionínu a cholínu (MCD).To je v súlade s priaznivými účinkami ezetimibu na steatózu pečene.Histológia pečene ukazuje výrazné viacnásobné kvapôčky makrovezikulárneho tuku u myší na diéte MCD, ale liečba ezetimibom výrazne znižuje počet a veľkosť týchto kvapôčok.Okrem toho ezetimib významne zmierňuje fibrózu pečene u myší kŕmených diétou MCD[1].Hladiny lipidov v krvi a pečeni vrátane TG, voľných mastných kyselín (FFA) a celkového cholesterolu (TC) sú u potkanov OLETF liečených Ezetimibom významne znížené.Okrem toho OLETF potkany vykazujú vyššie hladiny glukózy, inzulínu, HOMA-IR, TG, FFA a TC v sére ako LETF zvieratá, ktoré sú významne znížené ezetimibom.Okrem toho histologická analýza ukázala, že kontrolné potkany OLETF vykazovali väčšie lipidové kvapky v hepatocytoch ako vekovo zodpovedajúce kontroly LETO, ktoré sú oslabené podávaním Ezetimibu[2].

Skladovanie

Chemická štruktúra