Drogatalidomidbol stiahnutý v 60. rokoch 20. storočia, pretože spôsoboval ničivé defekty u novorodencov, no zároveň bol široko používaný na liečbu roztrúsenej sklerózy a iných rakovín krvi a môže so svojimi chemickými príbuznými podporovať bunkovú deštrukciu dvoch špecifických proteínov, ktoré sú členmi rodina konvenčných proteínov „bez liečiv“ (transkripčné faktory), ktoré majú špecifický molekulárny vzor, ​​motív zinkového prsta C2H2.

V nedávnej štúdii publikovanej v medzinárodnom časopise Science vedci z MIT Boulder Institute a ďalších inštitúcií zistili, že talidomid a príbuzné lieky môžu poskytnúť výskumníkom východiskový bod na vývoj nového typu protirakovinovej zlúčeniny, ktorá by mala byť zameraná na približne 800 ľudí. transkripčné faktory, ktoré zdieľajú rovnaký motív. Transkripčné faktory sa viažu na DNA a koordinujú expresiu viacerých génov, ktoré sú často špecifické pre konkrétne typy buniek alebo tkanív; tieto proteíny sú spojené s mnohými rakovinami, keď sa pokazia, ale výskumníci zistili, že môže byť ťažké zamerať sa na ne pri vývoji liekov, pretože transkripčné faktory často míňajú miesta, kde s nimi molekuly liekov prichádzajú do priameho kontaktu.

Talidomid a jeho chemickí príbuzní pomalidomid a lenalidomid môžu nepriamo zaútočiť na svoje ciele tým, že získajú proteín nazývaný cereblon - dva transkripčné faktory, ktoré majú C2H2 ZF: IKZF1 a IKZF3. Cereblon je špecifická molekula nazývaná E3 ubikvitín ligáza a môže označovať špecifické proteíny na degradáciu bunkovým obehovým systémom. V neprítomnosti talidomidu a jeho príbuzných cereblon ignoruje IKZF1 a IKZF3; v ich prítomnosti podporuje rozpoznanie týchto transkripčných faktorov a ich značenie na spracovanie.

Nová rola pretotostarodávnyliek

Ľudský genóm je schopný kódovať približne 800 transkripčných faktorov, ako sú IKZF1 a IKZF3, ktoré sú schopné tolerovať určité mutácie v motíve C2H2 ZF; identifikácia špecifických faktorov, ktoré môžu pomôcť pri vývoji liekov, môže pomôcť výskumníkom zistiť, či iné podobné transkripčné faktory sú citlivé na lieky podobné talidomidu. Ak by bol prítomný akýkoľvek liek podobný talidomidu, vedci by mohli určiť presné vlastnosti C2H2 ZF pozorované proteínom cereblon, ktorý potom skrínoval schopnosťtalidomid, pomalidomid a lenalidomid na vyvolanie degradácie 6 572 špecifických variantov motívu C2H2 ZF v bunkových modeloch. Nakoniec výskumníci identifikovali šesť proteínov obsahujúcich C2H2 ZF, ktoré by sa stali citlivými na tieto lieky, z ktorých štyri neboli predtým považované za ciele pre talidomid a jeho príbuzných.

Vedci potom vykonali funkčnú a štrukturálnu charakterizáciu IKZF1 a IKZF3, aby lepšie pochopili mechanizmy interakcie medzi transkripčnými faktormi, cereblonom a ich talidomidom. Okrem toho tiež spustili 4 661 mutačných počítačových modelov, aby zistili, či sa dajú predpovedať ďalšie transkripčné faktory, ktoré sa zapoja do mozgu v prítomnosti lieku. Výskumníci naznačili, že vhodne modifikované lieky podobné talidomidu by mali prinútiť mozog, aby označil špecifické izoformy transkripčného faktora C2H2 ZF, aby ho znovu použil.