Popis

Lenalidomid (CC-5013) je derivát talidomidu a perorálne aktívny imunomodulátor. Lenalidomid (CC-5013) je ligandom ubikvitín E3 ligázy cereblon (CRBN) a spôsobuje selektívnu ubikvitináciu a degradáciu dvoch lymfoidných transkripčných faktorov, IKZF1 a IKZF3, ubikvitín ligázou CRBN-CRL4. Lenalidomid (CC-5013) špecificky inhibuje rast zrelých B-bunkových lymfómov, vrátane mnohopočetného myelómu, a indukuje uvoľňovanie IL-2 z T buniek.

Pozadie

Lenalidomid (tiež známy ako CC-5013), perorálny derivát talidomidu, je antineoplastická látka vykazujúca protinádorovú aktivitu prostredníctvom rôznych mechanizmov, vrátane aktivácie imunitného systému, inhibície angiogenézy a priamych antineoplastických účinkov. Bol rozsiahle študovaný na liečbu mnohopočetného myelómu a myelodysplastického syndrómu, ako aj lymfoproliferatívnych porúch vrátane chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) a non-Hodgkinovho lymfómu. Podľa nedávnych štúdií Lnalidomid podporuje a obnovuje funkciu imunitného systému u pacientov s CLL indukciou nadmernej expresie kostimulačných molekúl v leukemických lymfocytoch na obnovenie humorálnej imunity a produkcie imunoglobulínov, ako aj zlepšením schopnosti T buniek a leukemických buniek vytvárať synapsie s T lymfocytov.

Odkaz

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia a Segundo Gonzalez. Lenalidomid a chronická lymfocytová leukémia. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomid je účinný pri stimulácii proliferácie T buniek a IFN-γ a produkciu IL-2. Ukázalo sa, že lenalidomid inhibuje produkciu prozápalových cytokínov TNF-αIL-1, IL-6, IL-12 a zvýšiť produkciu protizápalového cytokínu IL-10 z ľudských PBMC. Lenalidomid znižuje produkciu IL-6 priamo a tiež inhibíciou interakcie buniek mnohopočetného myelómu (MM) a stromálnych buniek kostnej drene (BMSC), čo zvyšuje apoptózu myelómových buniek[2]. Interakcia s komplexom CRBN-DDB1 závislá od dávky sa pozoruje pri talidomide, lenalidomide a pomalidomide s hodnotami IC50 ~30μM, ~3μM a ~3μM, v uvedenom poradí, Tieto bunky so zníženou expresiou CRBN (U266-CRBN60 a U266-CRBN75) menej reagujú ako rodičovské bunky na antiproliferatívne účinky lenalidomidu v rozsahu dávka-odozva 0,01 až 10μM[3]. Lenalidomid, analóg talidomidu, funguje ako molekulárne lepidlo medzi ľudskou E3 ubikvitín ligázou cereblon a CKIα Ukázalo sa, že indukuje ubikvitináciu a degradáciu tejto kinázy, čím pravdepodobne zabíja leukemické bunky aktiváciou p53.

Toxicita lenalidomidu podávaných v dávkach až 15, 22,5 a 45 mg/kg pri IV, IP a PO. Obmedzené rozpustnosťou v našom dávkovacom vehikule PBS sú tieto maximálne dosiahnuteľné dávky lenalidomidu dobre tolerované s výnimkou jedného úhynu myší (zo štyroch celkovo podaných) pri dávke 15 mg/kg IV. V štúdii neboli pozorované žiadne ďalšie toxicity pri IV dávkach 15 mg/kg (n=3) alebo 10 mg/kg (n=45) alebo pri akejkoľvek inej úrovni dávky pri IV, IP a PO.

Skladovanie

Chemická štruktúra

Súvisiace biologické údaje

Súvisiace biologické údaje