Popis

Niraparib (MK-4827) je vysoko účinný a perorálne biologicky dostupný inhibítor PARP1 a PARP2 s IC50 3,8 a 2,1 nM. Niraparib vedie k inhibícii opravy poškodenia DNA, aktivuje apoptózu a vykazuje protinádorovú aktivitu.

In Vitro

Niraparib (MK-4827) inhibuje PARP aktivitu s EC50 = 4 nM a EC90 = 45 nM v celobunkovom teste. MK-4827 inhibuje proliferáciu rakovinových buniek s mutantnou BRCA-1 a BRCA-2 s CC50 v rozsahu 10-100 nM. MK-4827 vykazuje vynikajúcu inhibíciu PARP 1 a 2 s IC50 = 3,8 a 2,1 nM, v danom poradí, a v celobunkovom teste[1]. Aby sa potvrdilo, že Niraparib (MK-4827) inhibuje PARP v týchto bunkových líniách, bunky A549 a H1299 sa ošetria 1μM MK-4827 pre rôzne časy a merala PARP enzymatickú aktivitu pomocou chemiluminiscenčného testu. Výsledky ukazujú, že Niraparib (MK-4827) inhibuje PARP do 15 minút po ošetrení, pričom dosahuje približne 85 % inhibíciu v bunkách A549 po 1 hodine a približne 55 % inhibíciu po 1 hodine pre bunky H1299.

Niraparib (MK-4827) je dobre tolerovaný a demonštruje účinnosť ako samostatné činidlo v xenoštepovom modeli rakoviny s deficitom BRCA-1. Niraparib (MK-4827) je dobre tolerovaný in vivo a demonštruje účinnosť ako samostatné činidlo v xenoštepovom modeli rakoviny s deficitom BRCA-1. Niraparib (MK-4827) sa vyznačuje prijateľnou farmakokinetikou u potkanov s plazmatickým klírensom 28 (ml/min)/kg, veľmi vysokým distribučným objemom (Vd_ss=6,9 l/kg), dlhý terminálny polčas (t_1/2= 3,4 h) a vynikajúca biologická dostupnosť, F = 65 %^[1]. Niraparib (MK-4827) zvyšuje radiačnú reakciu p53 mutantného Calu-6 nádoru v oboch prípadoch, pričom jedna denná dávka 50 mg/kg je účinnejšia ako 25 mg/kg podávaná dvakrát denne^].

Skladovanie

Chemická štruktúra