Pozadie

Apixaban je vysoko selektívny a reverzibilný inhibítor faktora Xa s hodnotami Ki 0,08 nM a 0,17 nM u ľudí a králikov [1].

Faktor X, známy aj pod rovnomenným Stuart-Prowerovým faktorom, je enzým koagulačnej kaskády. Faktor X sa aktivuje hydrolýzou na faktor Xa oboma faktormi IX. Faktor Xa je aktivovaná forma koagulačného faktoratrombokinázy. Inhibícia faktora Xa by mohla ponúknuť alternatívnu metódu antikoagulácie. Priame inhibítory Xa sú populárne antikoagulanciá [2].

In vitro: Apixaban vykazoval vysoký stupeň účinnosti, selektivity a účinnosti na faktor Xa s Ki 0,08 nM a 0,17 nM pre ľudský faktor Xa a králičí faktor Xa [1]. Apixaban predĺžil časy zrážania normálnej ľudskej plazmy s koncentráciami (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 a 0,4 μM, ktoré sú potrebné na zdvojnásobenie protrombínového času (PT), modifikovaného protrombínového času (mPT), aktivovaného parciálneho tromboplastínového času ( APTT) a HepTest. Okrem toho Apixaban vykazoval najvyššiu účinnosť v ľudskej a králičej plazme, ale menšiu účinnosť v plazme potkanov a psov v testoch PT aj APTT [3].

In vivo: Apixaban vykazoval vynikajúcu farmakokinetiku s veľmi nízkym klírensom (Cl: 0,02 l kg-1h-1) a nízkym distribučným objemom (Vdss: 0,2 l/kg) u psov. Okrem toho apixaban tiež vykazoval mierny polčas s T1/2 5,8 hodiny a dobrú perorálnu biologickú dostupnosť (F: 58 %) [1]. V králičích modeloch arteriovenóznej skratovej trombózy (AVST), venóznej trombózy (VT) a elektricky sprostredkovanej karotickej arteriálnej trombózy (ECAT) mal Apixaban antitrombotické účinky s EC50 270 nM, 110 nM a 70 nM spôsobom závislým od dávky[3] ]. Apixaban významne inhiboval aktivitu faktora Xa s IC50 0,22 μM u králikov ex vivo[4]. U šimpanzov apixaban tiež vykazoval malý distribučný objem (Vdss: 0,17 l kg-1), nízky systémový klírens (Cl: 0,018 l kg-1h-1) a dobrú perorálnu biologickú dostupnosť (F: 59 %) [5].

Referencie:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, a kol. Objav 1-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidín-1-yl)fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4- c] pyridín-3-karboxamid (Apixaban, BMS-562247), vysoko účinný, selektívny, účinný a perorálne biologicky dostupný inhibítor krvi koagulačný faktor Xa[J]. Journal of medical chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Priame inhibítory faktora Xa ako antikoagulanty[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B a kol. Apixaban, perorálny, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa: in vitro, antitrombotické a antihemostatické štúdie[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, a kol. Metabolizmus, farmakokinetika a farmakodynamika inhibítora faktora Xa apixabanu u králikov[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29 (1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, a kol. Predklinická farmakokinetika a farmakodynamika apixabanu, silného a selektívneho inhibítora faktora Xa[J]. Európsky časopis pre metabolizmus a farmakokinetiku liečiv, 2011, 36 (3): 129-139.

Apixaban je vysoko selektívny a reverzibilný inhibítor faktora Xa s hodnotami Ki 0,08 nM a 0,17 nM u ľudí a králikov [1].

Faktor X, známy aj pod rovnomenným Stuart-Prowerovým faktorom, je enzým koagulačnej kaskády. Faktor X sa aktivuje hydrolýzou na faktor Xa oboma faktormi IX. Faktor Xa je aktivovaná forma koagulačného faktoratrombokinázy. Inhibícia faktora Xa by mohla ponúknuť alternatívnu metódu antikoagulácie. Priame inhibítory Xa sú populárne antikoagulanciá [2].

In vitro: Apixaban vykazoval vysoký stupeň účinnosti, selektivity a účinnosti na faktor Xa s Ki 0,08 nM a 0,17 nM pre ľudský faktor Xa a králičí faktor Xa [1]. Apixaban predĺžil časy zrážania normálnej ľudskej plazmy s koncentráciami (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 a 0,4 μM, ktoré sú potrebné na zdvojnásobenie protrombínového času (PT), modifikovaného protrombínového času (mPT), aktivovaného parciálneho tromboplastínového času ( APTT) a HepTest. Okrem toho Apixaban vykazoval najvyššiu účinnosť v ľudskej a králičej plazme, ale menšiu účinnosť v plazme potkanov a psov v testoch PT aj APTT [3].

In vivo: Apixaban vykazoval vynikajúcu farmakokinetiku s veľmi nízkym klírensom (Cl: 0,02 l kg-1h-1) a nízkym distribučným objemom (Vdss: 0,2 l/kg) u psov. Okrem toho apixaban tiež vykazoval mierny polčas s T1/2 5,8 hodiny a dobrú perorálnu biologickú dostupnosť (F: 58 %) [1]. V králičích modeloch arteriovenóznej skratovej trombózy (AVST), venóznej trombózy (VT) a elektricky sprostredkovanej karotickej arteriálnej trombózy (ECAT) mal Apixaban antitrombotické účinky s EC50 270 nM, 110 nM a 70 nM spôsobom závislým od dávky[3] ]. Apixaban významne inhiboval aktivitu faktora Xa s IC50 0,22 μM u králikov ex vivo[4]. U šimpanzov apixaban tiež vykazoval malý distribučný objem (Vdss: 0,17 l kg-1), nízky systémový klírens (Cl: 0,018 l kg-1h-1) a dobrú perorálnu biologickú dostupnosť (F: 59 %) [5].

Referencie:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, a kol. Objav 1-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidín-1-yl)fenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4- c] pyridín-3-karboxamid (Apixaban, BMS-562247), vysoko účinný, selektívny, účinný a perorálne biologicky dostupný inhibítor krvi koagulačný faktor Xa[J]. Journal of medical chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu PS. Priame inhibítory faktora Xa ako antikoagulanty[J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B a kol. Apixaban, perorálny, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa: in vitro, antitrombotické a antihemostatické štúdie[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6 (5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, a kol. Metabolizmus, farmakokinetika a farmakodynamika inhibítora faktora Xa apixabanu u králikov[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29 (1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, a kol. Predklinická farmakokinetika a farmakodynamika apixabanu, silného a selektívneho inhibítora faktora Xa[J]. Európsky časopis pre metabolizmus a farmakokinetiku liečiv, 2011, 36 (3): 129-139.

Chemická štruktúra